En fonction de l'angle de vue : Si nous supposons que tous les patients ne forment pas des anticorps au même taux d'incidence, mais que tous les patients ont la même probabilité et qu'un seul et même patient se forme à un taux constant, alors un effet d'immunogénicité assez simple peut être observé :
en administration constante, les anticorps sont juste utilisés à un taux constant, étant actifs et liés, mais pas libres et mesurables. Dans un traitement épisodique, le taux de production d'anticorps conduit alors à un plus grand nombre d'anticorps libres (non utilisés) à mesurer - et immédiatement disponibles pour une action contre le produit biologique, une fois que celui-ci est réintroduit dans le système.
Ainsi, une simple reformulation de la citation d'introduction de la question pourrait se lire
L'interruption du traitement anti-TNF d'entretien programmé ou du traitement épisodique a toujours été associée à des taux plus élevés de détection de la ~~formation~ des anticorps. Un article récent résume la situation comme suit :
Les options de traitement comprennent les thérapies biologiques ; cependant, une proportion de patients perdent la réponse aux produits biologiques, en partie à cause de la formation d'anticorps anti-drogue (ADAbs). Les agents immunosuppresseurs concomitants réduisent le développement des ADAbs.
Une recherche documentaire exhaustive a été menée pour les articles publiés de janvier 2009 à août 2015 faisant état de l'immunogénicité de l'adalimumab (ADM), du certolizumab pegol (CZP), du golimumab, de l'infliximab (IFX), de l'ustekinumab et du vedolizumab dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MII).
Dans la plupart des études incluses qui ont évalué l'efficacité, la présence d'ADAbs a été associée à une réduction de l'efficacité. L'efficacité a été évaluée de différentes manières, notamment par l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI), la réponse/rémission, la réponse Mayo, l'amélioration endoscopique et l'arrêt du traitement. Dans les études sur le CDAI, la proportion de patients obtenant et maintenant une réponse était généralement plus faible chez les patients ayant des ADAbs détectés que chez ceux n'en ayant pas ( Tableau supplémentaire 7). Les ADAbs à l'ADM ont également été associés à une efficacité réduite et à une perte de réponse, ainsi qu'à un taux élevé d'échec du traitement secondaire ; ces associations se sont révélées statistiquement significatives dans certaines études ( Tableau supplémentaire 8). Dans une étude26, l'arrêt du traitement par ADM a été signalé comme très élevé (83,3%) chez les patients atteints d'ADAbs ( Tableau supplémentaire 8).
Le moment du prélèvement (avant ou juste après l'administration suivante) influence grandement le taux de détection. La plupart des tests ne détectent pas les ADAbs en présence de drogue ; comme la concentration de drogue est la plus faible juste avant la prochaine perfusion, c'est le moment optimal pour prélever l'échantillon. Cela pourrait expliquer en partie pourquoi la formation d'ADAbs serait plus faible dans les ECR que dans les études par observation. Souvent, un nombre limité de points dans le temps a été étudié, et le temps nécessaire à la diminution des niveaux de drogue avant l'échantillonnage était insuffisant. Toutefois, il est également probable que l'amélioration des techniques de test utilisées dans les études observationnelles, ainsi que la sélection des patients présentant une perte de réponse, ont conduit à des niveaux de détection des ADAbs plus élevés que dans les ECR.
Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren : “Immunogénicité des produits biologiques dans les maladies inflammatoires de l'intestin” , Therap Adv Gastroenterol. 2018 ; 11 : 1756283X17750355. Publié en ligne 2018 Jan 21. doi : 10.1177/1756283X17750355 , PMCID : PMC5784568, PMID : 29383030 .
Ce qui précède n'est qu'une spéculation éclairée, espérons-le, basée sur le manque d'informations dans les documents étudiés quant à la manière dont les anticorps ont été mesurés. Il s'agit de savoir si toutes ces valeurs possibles ont été prises : la concentration d'antigène, la concentration du complexe antigène-anticorps, les concentrations d'anticorps libres et/ou d'anticorps totaux.
La réaction antigène-anticorps est largement utilisée dans les diagnostics de laboratoire, y compris en immunohématologie. Il s'agit d'une réaction chimique réversible :
antigène + anticorps ⇄ antigen - antibody complex
Les forces qui unissent le complexe antigène-anticorps ne sont pas des liaisons covalentes fortes mais des liaisons plus faibles, appelées à juste titre “interactions faibles”.
Roberto Reverberi & Lorenzo Reverberi : “Factors affecting the antigen-antibody reaction” , Blood Transfus. 2007 Oct ; 5(4) : 227-240. doi : 10.2450/2007.0047-07 PMCID : PMC2581910, PMID : 19204779
Chasser une oie sauvage : Plus spéculatif encore pourrait être l'idée que dans ces processus un effet de renforcement continu contre un renforcement intermittent se produit.
Un point à observer : L'infliximab est très différent des autres agents anti-TNF, car ils sont très différents dans leurs attributs :
Une simulation pharmacocinétique des concentrations sériques d'infliximab, d'étanercept et d'adalimumab à l'état d'équilibre chez des patients atteints de PR traités avec chaque médicament aux doses et selon les schémas indiqués.
Les conséquences cliniques de l'immunogénicité des antagonistes du TNF comprennent la résistance acquise aux médicaments et les réactions au point de perfusion ou d'injection. Les anticorps anti-médicaments peuvent former des complexes multivalents avec le médicament cible, ce qui entraîne une clairance et une inactivation rapides du médicament. Les stratégies pour y faire face comprennent l'augmentation de la dose ou l'ajout d'une thérapie immunosuppressive concomitante pour réduire la formation d'anticorps. Des études sur l'immunogénicité des médicaments à base de protéines ont suggéré que les anticorps chimériques sont généralement plus immunogènes que les anticorps humanisés ou humains. Cependant, les comparaisons du potentiel immunogène des agents anti-TNF sont difficiles, en grande partie à cause des différences de sensibilité des tests conçus pour détecter les anticorps anti-drogue, ainsi que de l'interférence dans les tests du médicament lui-même.
Jennifer L. Jones : “Les agents anti-TNF sont-ils tous identiques ?”, dans : Peter M. Irving et al (Eds) : “Clinical Dilemmas in Inflammatory Bowel Disease”, Wiley-Blackwell : Chichester, Hobokem 22011.
