C'est une question très large. Le fait d'aborder tous les aspects peut aboutir à une réponse trop longue. C'est pourquoi seuls quelques exemples peuvent être examinés.
Puisque le postulat part du vaccin contre la varicelle comme exemple de vaccin réussi, cette réponse commence par un vaccin encore plus réussi :
La variole était la plus redoutée des infections, surtout au 18e siècle où elle semblait particulièrement virulente. Le virus de la variole est très volumineux et très complexe au fur et à mesure des virus et il existe de nombreux virus apparentés qui infectent les animaux et qui sont plus ou moins analogues à la variole, dont les symptômes se caractérisent par l'éruption de boutons, d'ampoules et de pustules. Le virus de la variole lui-même peut être classé en deux types distincts, l'un de virulence normale (Variola major) et l'autre de forme atténuée (Variola minor). Ce dernier point est important car il explique, au moins en partie, l'apparente confusion qui a régné au fil des ans entre le virus de la variole et le vaccin (vaccinia ou virus de la variole), à une époque où la distinction était faite uniquement sur la base des symptômes cliniques observés chez les patients ou sur les tentatives de transmission entre espèces ; par exemple, entre l'homme et la vache pour le virus de la variole. A cette époque, le “germe” de la variole était considéré comme inné chez l'homme, ou presque, et se manifestait dans une crise dite “d'évacuation” de l'organisme humain.
D'Hervé Bazin : “L'éradication de la variole : Edward Jenner and the First and Only Eradication of a Human Infectious Disease”, Academic Press : Cambridge, 1999, p4.
Ce passage sur l'histoire du vaccin contre la variole illustre certains points nécessaires au développement d'un vaccin. Nous devons comprendre l'agent viral, la réponse immunitaire humaine, et nous devons trouver une “forme de l'agent viral” qui suscite une réponse immunitaire fiable mais relativement bénigne qui conduit à une immunité ultérieure. Il existe différentes méthodes pour parvenir à un tel vaccin :
vivant atténué (variole) - organismes entiers tués (choléra) - protéines purifiées d'organismes ou de polysaccharides (tétanos) - réassortants (grippe, vivants et tués) - génétiquement modifié (recombinaison de l'hépatite B).
Cf. Stanley A. Plotkin : “History of Vaccine Development”, Springer : New York, Dordrecht, 2011, p3.
Toutes ces méthodes ne conviennent pas à tous les virus. Certains virus sont difficiles à atténuer, d'autres sont difficiles à cultiver, d'autres encore évoluent si rapidement qu'une réponse immunitaire réussie donne lieu à une immunité mais uniquement à l'agent utilisé et non aux agents rencontrés par la suite, ce qui annule presque les résultats obtenus.
La variole est non seulement importante mais aussi assez stable dans le temps et entre les hôtes, de sorte qu'un système immunitaire humain peut acquérir une immunité, même si la variole, très similaire et facile à obtenir, est utilisée comme source pour obtenir les antigènes nécessaires - les quatre variantes d'orthopoxvirus confèrent une immunité croisée. Les quatre variantes d'orthopoxvirus confèrent une immunité croisée. Si l'on regarde le côté “échec” du tableau, les rhinovirus
sont actuellement environ 160 types reconnus de rhinovirus humains qui diffèrent selon leurs protéines de surface (sérotypes). Ils sont de nature lytique et font partie des plus petits virus, avec des diamètres d'environ 30 nanomètres. […]
Il n'existe pas de vaccins contre ces virus car il n'y a pas ou peu de protection croisée entre les sérotypes. Au moins 99 sérotypes de rhinovirus humains affectant les humains ont été séquencés […]
Cela signifie que si une immunité se développe à un type, il reste au moins théoriquement 160 infections supplémentaires pour un seul humain au menu […]
Avec le VIH, l'histoire est similaire mais différente dans la mesure où le virus peut presque être qualifié d’“instable” […]
L'environnement du VIH in vivo n'est pas statique, mais dynamique et réactif, de sorte que l'imagerie topographique est douteuse. Contrairement à la génétique classique, nous devons également distinguer deux contributions à l'aptitude du virus : l'une concerne la capacité du VIH à se développer dans ses cellules cibles, indépendamment de toute réponse immunitaire, et l'autre reflète la pression immunitaire […]
Le fait le plus frappant concernant le VIH in vivo est peut-être son extraordinaire taux de répli- cation. Contrairement à certains virus (comme la varicelle ou l'herpès), le VIH n'entre jamais en phase dormante ou “latente”, mais se reproduit continuellement dans l'organisme pendant toute la durée de l'infection. Le nombre de TPI en phase chronique est compris entre 10 et 100 millions, et le temps de renouvellement est de 2 à 4 jours. Le taux de mutation du VIH est également remarquable : il est d'au moins cinq ordres de grandeur supérieur à celui des organismes eucaryotes porteurs d'ADN. Le taux a été mesuré au début des années 1990 en tube à essai, le VIH se propageant dans des lignées de cellules T immortalisées (là encore, les biologistes préfèrent le latin, et appellent cette observation “in vitro”, littéralement en verre) et a donné le chiffre moyen : environ 0,3 changement par génome par cycle de réplication.
W. David Wick & Otto O. Yang : “La guerre dans le corps : la Evolutionary Race Between HIV and the Human Immune System and the Implications for Vaccines”, Springer : New York : Heidelberg, 2013.
C'est une cible qui évolue très rapidement ! Mais ses perspectives ne sont pas aussi sombres que les chiffres ci-dessus pourraient le laisser croire :
Nous pensons que chaque grande maladie aura un jour son vaccin. Cependant, si l'on considère les principaux agents infectieux, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite C (VHC) et le paludisme, malgré de nombreuses années d'efforts, des milliards de dollars dépensés et d'innombrables vies animales sacrifiées, aucun vaccin n'est disponible pour protéger contre ces infections. Qu'est-ce qui nous empêche d'être victorieux ?
- La diversité génétique de l'agent pathogène cible. (Dans les virus à ARN tels que le VIH et le VHC, la polymérase dépendante de l'ARN, sujette aux erreurs, génère des quasi-espèces. En outre, les vaccins antigrippaux doivent être reformulés chaque année, en raison de la dérive antigénique)
- L'écart entre l'immunogénicité et la protection (de nombreux candidats vaccins contre le VIH induisent de fortes réponses des cellules T et B dans les essais précliniques et de phase I, ces réponses n'ont jusqu'à présent pas été corrélées avec la protection dans les essais à plus grande échelle)
- Vecteur ou immunogène, lequel importe ? (Si un vaccin efficace doit être multivalent, comprenant plusieurs allèles pour un antigène polymorphe donné et/ou l'antigène dérivé de régions conservées, les vecteurs d'administration sont au moins aussi importants que l'immunogène lui-même. Les vecteurs modulent l'immunité innée et adaptative, ce qui, espérons-le, permet à l'antigène du vaccin de susciter la bonne réponse)
- L'écart entre les réponses locales et systémiques. (…parmi les vecteurs utilisés dans la conception du vaccin contre le VIH, les vecteurs viraux présentant un tropisme des muqueuses, par exemple les adénovirus et les virus de la grippe, sont particulièrement intéressants, étant donné que la muqueuse génito-rectale est le premier site de contact dans la transmission du VIH. La plupart des vaccins systémiques ne provoquent pas de réponse au niveau des muqueuses, et il n'est pas certain que l'administration d'antigènes par les muqueuses puisse induire une immunité systémique)
- La vaccination des nourrissons, que savons-nous ? (Le système immunitaire inné n'atteint pas sa pleine capacité avant l'adolescence, et comme l'immunité adaptative des nouveau-nés est intrinsèquement biaisée en faveur d'un type Th2, les réponses immunitaires néonatales et infantiles à de nombreux vaccins sont sous-optimales)
- Subversion immunitaire et immunosuppression. (Les globules rouges infectés par le paludisme ont une capacité étonnante à induire l'expression de FOXP3+, un marqueur des cellules T régulatrices hautement suppressives (Treg), sur des cellules T autologues co-cultivées, ce qui suggère que l'induction généralisée in vivo ne nécessiterait pas de contact direct avec le parasite)
Shuo Li, Magdalena Plebanski et al : “Why vaccines to HIV, HCV and Malaria have so far failed - challenges to developing vaccines against immunoregulating pathogens”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318