Lorsque le virus de la rage est transmis à un nouvel hôte, il attaque d'abord les cellules musculaires, ce qui empêche le système immunitaire de l'hôte de reconnaître l'invasion. Ensuite, il se lie aux neurones à la jonction neuromusculaire. Le virus de la rage est neurotrope, il se lie donc préférentiellement aux neurones, en particulier aux récepteurs d'acétylcholine des neurones. Après s'être lié à la jonction neuromusculaire, il utilise un transport rétrograde pour remonter l'axone du neurone. Lorsque le virus atteint le corps de la cellule du neurone, il se propage rapidement au système nerveux central, où il se réplique dans les motoneurones et atteint rapidement le cerveau. Ensuite, il voyage jusqu'au système nerveux périphérique et autonome, puis atteint finalement les glandes salivaires.
Alors, pourquoi le virus de la rage provoque-t-il l'hydrophobie ? Le virus s'accumule dans les glandes salivaires de l'hôte afin de pouvoir être transmis à l'hôte suivant, souvent par le biais de blessures infligées par une morsure. À mesure que le virus se propage par les morsures, le fait de boire de l'eau ou d'avaler diminue la transmission (en réduisant les quantités de salive infectée présentes dans la bouche). Pour éviter cela, le virus de la rage provoque des spasmes douloureux dans la gorge et le larynx. Cela entraîne une forte augmentation de la production de salive chez l'hôte, et signifie également que boire, ou même penser à boire, provoque des spasmes douloureux dans la gorge. Étant donné que les mouvements musculaires qui se produisent lorsque l'on boit sont involontaires, et que le virus a déjà infecté le système nerveux autonome et les motoneurones, c'est ce qui lui permet de contrôler les mouvements musculaires involontaires de la gorge et du larynx chez l'hôte. C'est cette association entre la déglutition et la douleur atroce, et l'incapacité d'avaler, qui entraîne l'étouffement, qui est à l'origine de la peur de l'eau.
Le terme “hydrophobie” est donc quelque peu trompeur dans ce cas : la baignade ou une étendue d'eau ne déclencherait pas de réaction hydrophobe (à moins que l'ingestion d'eau ne soit une possibilité), car la peur est plus précisément la peur de s'étouffer avec des liquides en raison d'une déglutition difficile.